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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

【理响中国】维护经济安全 保障高质量发展******

　　作者：张德勇（中国社会科学院财经战略研究院研究员）

　　党的二十大报告指出，高质量发展是全面建设社会主义现代化国家的首要任务。统筹发展和安全，推动高质量发展，离不开持续稳定的安全环境。经济安全是国家安全的基础，是国家安全体系和能力现代化的重要体现。我们必须深入学习领悟习近平总书记关于维护经济安全的重要论述精神，全面贯彻落实党的二十大关于增强维护国家安全能力的决策部署，坚定不移贯彻总体国家安全观，抓好经济安全，加强重点领域安全能力建设，提高防范化解重大风险能力，为高质量发展保驾护航。

　　经济安全是国家安全的基础

　　2014年4月，习近平总书记在中央国家安全委员会第一次会议上创造性提出总体国家安全观，成为形塑我国新时代新安全格局的根本遵循和行动指南。总体国家安全观涵盖政治、军事、国土、经济、金融、文化、社会、科技、网络、粮食、生态、资源、核、海外利益、太空、深海、极地、生物、人工智能、数据等诸多领域。其中，经济安全是基础。

　　在和平发展的当今时代，国与国之间的发展竞争突出表现为经济竞争。不仅如此，经济竞争也往往成为某些集团或国家利用资金、科技、能源、原材料等遏制竞争对手更快更好发展的工具。经济竞争衍生经济安全问题，关系国家发展大局，这就使得经济安全在国家安全体系中的基础地位日益凸显。没有经济安全，不但经济发展受阻，文化、教育、社会等领域的安全与发展也就无从谈起。因此，维护经济安全是国家最重要的职责之一。

　　党的十八大以来，立足新发展阶段，贯彻新发展理念，构建新发展格局，我国经济发展实现历史性飞跃，经济总量占世界经济的比重达到18.5%，提高7.2个百分点，稳居世界第二位，经济实力大幅提升，综合国力和国际影响力显著增强……强大的经济实力为维护经济安全提供了坚实保障。同时，统筹发展和安全，深入贯彻总体国家安全观，提高防范化解重大风险能力，确保粮食、能源资源、重要产业链供应链等领域安全，经济发展的安全性自主性有了明显提升。

　　当然，我们也必须清醒看到，世界百年未有之大变局加速演进，逆全球化思潮抬头，单边主义、保护主义明显上升，局部冲突和动荡频发，世界进入新的动荡变革期，我国经济发展的外部环境正发生深刻复杂变化。同时，国内发展不平衡不充分问题依然突出，科技、粮食、能源资源、产业链供应链等领域的安全与自主方面尚有一些短板弱项亟待解决，使推进高质量发展还面临不少卡点瓶颈。因此，当前和今后较长时期，必须坚定不移贯彻总体国家安全观，以经济安全为基础，持续为推动高质量发展筑牢安全屏障。

　　统筹好发展和安全

　　安全是发展的前提，发展是安全的保障。发展与安全是辩证统一的，没有发展，缺乏强大的物质基础保障，国家安全和社会稳定就无从谈起；同时，没有安全，难以实现发展的可持续性，已取得的发展成果也可能会丧失。面对当前和今后较长时期复杂严峻的国内外形势，各种“黑天鹅”“灰犀牛”事件随时可能发生，必须统筹好发展和安全两件大事，坚持发展是硬道理，发展要安全，以发展不断夯实维护国家安全和社会稳定的物质基石。

　　发展是我们党执政兴国的第一要务，是解决中国所有问题的关键。发展必须是高质量发展。坚持以经济建设为中心，加快构建新发展格局，着力推动高质量发展，推动经济实现质的有效提升和量的合理增长，保持经济持续健康发展，是统筹好发展和安全的先手棋，是巩固经济安全这一基础的重要抓手。

　　坚持以推动高质量发展为主题，要以加快构建以国内大循环为主体、国内国际双循环相互促进的新发展格局为要领，以创新驱动为第一动力，以构建高水平社会主义市场经济体制为保障，以建设现代化产业体系为支撑，以全面推进乡村振兴为重任，以促进区域协调发展为要求，以推进高水平对外开放为助力，充分发挥市场在资源配置中的决定性作用，更好发挥政府作用，实现有效市场和有为政府更好结合，从而使高质量发展取得新突破。当前，需求收缩、供给冲击、预期转弱三重压力叠加，对经济运行的影响加大。面对新情况和新问题，继续高效统筹疫情防控和经济社会发展，加力落实稳经济一揽子政策和接续政策措施并持续显效，更大激发市场活力和社会创造力，积极扩大有效需求，持续巩固经济恢复向好基础，保持经济运行在合理区间，推动我国经济这艘巨轮行稳致远。如此，我国经济实力不断跃上新台阶，就能为统筹发展和安全创造有利条件，就能更有底气和力量维护国家经济安全。

　　加快补短板、强弱项

　　国际形势深刻复杂变化，我国发展进入战略机遇和风险挑战并存、不确定难预料因素增多的时期，来自外部的打压遏制随时可能升级，“卡链”“断链”风险加大。因此，要按照党的二十大决策部署，加快补短板、强弱项，提高有效应对各种风险挑战的能力，捍卫国家经济安全，为高质量发展提供有力保障。

　　加快实现高水平科技自立自强。以自主创新为根本，利用好“全国一盘棋”集中力量办大事的显著制度优势，发挥教育、科技、人才的基础性、战略性支撑作用，以国家战略需求为导向，集聚力量进行原创性引领性科技攻关，坚决打赢关键核心技术攻坚战，加快关键核心技术的突破和自我可控，降低对外技术依赖程度，尽快打破关键核心技术受制于人的局面，牢牢掌握科技创新主动权和经济发展主动权。

　　把饭碗牢牢端在自己手中。“手中有粮，心中不慌”。全面落实粮食安全党政同责，坚决守住十八亿亩耕地红线。建设国家粮食安全产业带，持续抓好高标准农田建设，加强农田水利等农业基础设施建设；深入实施种业振兴行动，加快农机农艺、良种良法等科技突破；健全种粮农民收益保障机制和主产区利益补偿机制，增强储备调控能力；推动构建多元化食物供给体系，拓展食物来源渠道。

　　确保能源资源安全。能源资源安全是关系国家经济社会发展的全局性、战略性问题。坚持“以我为主”，多措并举建立和强化多元协同供应体系，增强持续稳定供应的能力；完善能源资源消费总量和强度的双向管控，全面实施能源资源节约战略，推动形成绿色低碳的生产方式和生活方式；坚持先立后破，有计划分步骤实施碳达峰行动，在新能源安全可靠的替代基础上逐步退出传统能源。

　　提升产业链供应链的安全性。发挥科技创新的牵引作用，尽快解决一批“卡脖子”问题，打通堵点、补上断点、解决难点，加快提高产业链供应链现代化水平，实现产业链供应链自主可控；巩固、提供传统优势产业国际领先地位，打造高中低端协调配合的产业链供应链体系，增强产业链供应链韧性；以推动构建开放型世界经济为契机，积极推进产业链供应链国际合作，建立我国产业链供应链的国际生态圈并增强国际影响力。

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　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）